Les comics n’étaient pas forcément le premier choix de carrière de Karen Berger lorsqu’elle eut sont diplôme universitaire de littérature anglaise et d’histoire de l’art vers la fin des années 70. Elle se voyait plutôt travailler dans un musée ou dans le journalisme en tant que critique d’art, mais c’est son ami Marc (J.M.) DeMatteis qui lui parla d’une opportunité chez DC Comics, en effet l’éditeur Paul Levitz avec lequel il travaillait cherchait à ce moment là un assistant.

C’est elle qui décrocha le job, à une époque où DC sortait à peine de la tourmente appelée ironiquement DC Implosion et dont elle avait du mal à se remettre. Elle tentait alors de fidéliser sa clientèle au maximum en lançant le système du marché direct auprès des libraires et ainsi leur proposer un plus large choix de titres. Pendant deux ans, Karen apprendra les ficelles du métier de la part de son mentor jusqu’en 1981 où elle volera de ses propres ailes en tant qu’éditrice dans un genre qu’elle affectionne tout particulièrement (et qui sont d’ailleurs les racines même du label Vertigo), le fantastique et l’horreur. Elle débuta ainsi sur House of Mistery # 292 au mois de mai pour ensuite travailler sur Legion of Super-Heroes alors que Paul Levitz en devint le scénariste à partir du #294 l’année suivante. Pendant près de dix ans elle supervisera l’ensemble des numéros et mini-séries liés à ce titre, l’un des plus complexes et des plus denses de l\'époque.

Durant cette période, on la verra également sur des titres Fantasy tels qu’Arion, Lord of Atlantis et Amethyst, Princess of Gemworld. Sur cette maxi série de 12 numéros, son travail de coordination entre Dan Mishkin et Ernie Colon est salué et elle parviendra même à apporter un point de vue indispensable dans l’écriture d’une série où le personnage principal est une enfant capable de se transformer en jeune femme. Selon ses propres dires, Amethyst fut l’oeuvre dont elle était la plus fière au début de sa carrière en tant qu’éditrice. Mais Karen apportera également sa contribution sur d’autres titres tels que Blue Beetle, sans parler de Wonder Woman en 1987 lorsque George Pérez s’occupait de l’Amazone. Et bien que tout au long de cette période Karen se soit beaucoup impliquée sur des titres dits de super héros, elle n’en a jamais pour autant oublié sa grande passion pour les séries plus sombres et torturées, telles que Saga of the Swamp Thing dont elle deviendra l’éditrice à partir de 1982, et où elle donnera les pleins pouvoirs au génie d’Alan Moore et qui l\'inspirera également dans le développement d’autres séries cultes dans la décennie suivante.